慢性咳嗽の客観的評価
| 平井康太 | 東海大学医学部専門診療学系小児科学 東海大学医学部付属八王子病院 |
| Kota Hirai | Department of Pediatrics, Tokai University School of Medicine |
| 要 旨 | 咳嗽の評価を行うにあたり、乾性、湿性などの性状や、回数、発生時刻、持続時間などが重要であるが、現在までに客観的な評価法がなかった。咳モニターを用い、疾患別の夜間、咳嗽の好発時間の分類や治療の効果判定を客観的に評価できる可能性がある。 | |
|---|---|---|
| キーワード | 慢性咳嗽 咳モニター 小児 喘息 心因性咳嗽 百日咳 | |
| 『呼吸』eレポート 1(2) 52-58 ,2017 http://www.respiration.jp/erep/mokuji.php?y=2017&v=2 | ||
１、はじめに
日常診療の場で最も遭遇する主訴のひとつである咳嗽は、患児だけではなく保護者のQOLも著しく悪化させるといえる。2014年に日本小児呼吸器学会より「小児の咳嗽診療ガイドライン」1)が作成され、小児の咳嗽も成人の分類に従い持続する期間によって急性咳嗽、遷延性咳嗽、慢性咳嗽に分類されている。しかしながら小児科領域において8週間以上の慢性咳嗽の原因としては、喘息やアレルギー性鼻炎などアレルギーに関連する疾患の頻度が高く、成人とは異なる病態も推測される。さらに小児期では、乳児期・幼児期・学童期・思春期と年齢により主たる原因が異なることも報告されている。
このような咳嗽の評価を行うにあたり、乾性・湿性という咳嗽の性状や回数、好発時刻、持続時間の定量が重要であるがこれまでの咳嗽に関する諸研究では、咳嗽の共通の定義が明確でなかったため報告間の比較検討は困難であった。
近年、我々は咳モニターを用いた客観的な指標をもとに小児の遷延性咳嗽、慢性咳嗽における夜間の咳嗽の回数、好発時刻、咳嗽の種類についての検討を押し進めているためここに報告する。
２、咳嗽の定量化と定義の問題
a) 定量化の必要性
咳嗽とは、外耳道や上気道から下気道、横隔膜まで広く全身に分布する咳嗽の受容体が種々の刺激に対して活性化されその情報が求心性神経を上行して延髄の咳中枢に到達し、反射性に誘発される一連の運動である2)。この咳嗽反射により、声帯や横隔膜、肋間筋などが選択的に収縮する結果、特有の咳嗽運動が惹起される。咳嗽反射の経路には知覚神経のC線維におけるTRPV1やAδ線維のATP受容体等が存在し、外因性、内因性の様々な刺激により咳嗽が起こるが3,4)、咳嗽の遷延化にこれらの受容体、神経系間の相互作用も考えられている。
成人でも小児でも咳嗽は極めて身近な症状である。高血圧治療薬のACE阻害薬により咳嗽が誘発されることが報告されてから久しいが近年、神経原性の疼痛に効果のあるガバペンチンが慢性咳嗽に有効であることが報告され5)、痛覚刺激と咳嗽の発現機序の関連性が注目されている6)。改めてcough hypersensitivity syndromeの概念が取り沙汰されるなど咳嗽発現の多様性が再認識されてきたが7)、遷延する咳嗽疾患の各々を考えるにあたりその病態、診断、治療法から治癒基準に至るまで未だ不明な点は数多い。これに対し基礎的なアプローチとしては咳嗽反射に関連した受容体、神経系のネットワークの解明が進められ臨床的なアプローチとしては咳嗽を定量化することが第一で従来の評価法に咳嗽モニターによる客観的な評価法の開発が進められてきた。
b) 咳嗽の定義の問題
咳嗽は年齢を問わず最多の医療機関受診理由である8)が、咳嗽の定義は咳嗽に関する論文のほとんどで定義づけされていないのが現状である。咳嗽の定量化に当たってその定義が不可欠となるため、我々は咳嗽の定義作成の検討を重ねてきた。まず咳嗽における呼吸器学的運動
は3つの相（phase）で示される。すなわち①吸気を肺に貯める吸気相 (inspiratory phase)、②声帯が閉じたまま、呼気努力が行われる圧縮相(compressive phase)、③声帯が開き急激な呼気が生じる呼気相(expulsive phase)である9)。声帯を閉鎖する時の吸気位の大きさは咳嗽の大きさを規定し深い吸気位では大きな咳嗽が、浅い吸気位では小さな咳嗽が出現することになる。近年、European Respiratory Society(ERS)のガイドラインでは、音声を解析し、咳嗽単位の分類として①explosive phase、②intermediate phase、③voiced phaseの3つの相からなる3相性咳嗽音（three-phase cough sound）と、①②から成り立つ2相性咳嗽音（two-phase cough sound）の分類が用いられており、これらを咳嗽の1単位として定義している10)(図1)。我々が作成した後述の咳モニターは、このような咳嗽音を1単位として横隔膜の動きと一致して解析する方法を基本としたアルゴリズムが用いられている。
我々は高い精度を目標とし咳嗽の発現を音声認識と呼吸筋運動の2チャンネルによる解析からカウントするオリジナルのソフトウェアとハードシステムによる咳モニターを作成した（図2）。年余に渡り積極的な改良を加えることで、咳嗽の数については感度98.8％、特異度97.8％の精度があり咳嗽の連続性や咳嗽単位の波形による分析と夜間の咳嗽の好発時刻について分析が可能と
なった11)。これまで我々は、基礎的な研究として咳嗽音の音響的解析、臨床的な研究として咳嗽と睡眠深度の関係、喘息急性増悪時の夜間の咳嗽の回数、好発時間帯、発作強度との関係等について検討を行っているため以下に述べる。
3、咳モニターを用いた咳嗽の検討
【検討1】2相性咳嗽音と3相性咳嗽音の相違について12)
咳嗽を自家作成の咳嗽モニターにて精度の高い咳嗽の頻度、咳嗽音の波形による分析を試みた。
[対象と方法] 成人コントロール群のボランティア（22歳-37歳、16例）、成人アレルギー疾患群のボランティア（22歳-33歳、8例）に、自発的な咳嗽を100回行わせ、個々の咳嗽音の波形の分類を行い、喘鳴性疾患の小児（6〜12歳 7例）の咳嗽音の波形の相違について比較検討した。
[結果] 咳嗽音の波形は、大きく２相性(two phase cough)と３相性(three phase cough)に分類できることがわかった。全咳回数におけるthree phase coughの頻度は、成人コントロール群と比較し成人アレルギー疾患群と小児喘鳴性疾患群では有意に高いことがわかった（各p=0.001）（図3）。
【検討2 】喘息児における夜間の咳嗽頻度とパターンについての検討13)
咳嗽疾患によって夜間の咳嗽の頻度、好発時刻の相違があることは知られているが、これまで明確に示すことはできなかった。我々は小児の喘息患者を対象として咳モニターを用いて咳嗽の発現の特殊性を検討した。
[対象と方法] 対象は喘息発作で2012年から2015年の間に東海大学医学部附属病院に入院となった5歳から15歳の小児喘息患者34名（年齢8.5±3.3歳、男女比18:16、発作強度 小発作：中発作：大発作 0：27：7）と気道感染を認めた2歳から11歳の小児15名（6.±3.6歳、男女比8:7、脱水ありの上気道炎5名、気管支炎5名、肺炎5名）。気道感染の患児は全例、アレルギーを認めず入院中に喘鳴を認めることもなく喘息やアトピー性皮膚炎の既往のないものを対象とした。入院初日の夜間22時より6時までの8時間、咳モニターを装着し咳嗽の回数、好発時刻について検討した。治療はすべて小児気管支喘息治療・管理ガイドライン2012(日本小児アレルギー学会)14)に準じて行った。
[結果] 咳嗽回数については、夜間8時間の咳嗽の数は喘息の患児で143.6±125.2回と気道感染の患児の18.3±9.2回を大きく上まわった（p<0.001）（図4）。また、大発作では312.9±185.9回と中発作の99.8±47.2回より多い咳嗽数を認めた（p<0.05）。
好発時刻については夜間の8時間を4つの時間帯（就寝直後、深夜、早朝、起床直前）に分割し、各時間帯における咳嗽の頻度について検討した。各症例の全体の咳嗽数における各時間帯の咳嗽数の占める割合を求め、喘息の児と気道感染の児の咳嗽の好発時間帯について比較し
た（図5）。喘息の児では早朝の時間帯と比較し、就寝直後、起床直前の時間帯に咳嗽が優位に多いことが明らかになった（p<0.001, p<0.001）。この咳嗽の好発時刻は気道感染の群には見られない傾向であった。また、
喘息発作の強度での咳嗽の比較はそれぞれの発作強度での咳嗽の好発時間帯の近似式でおこなった。中発作、大発作のそれぞれで近似式はy=11.484x2-55.32x+ 77.169 and y =18.578x2-92.572x +117.09となり好発時間帯は発作強度間での相違は認めず、就寝直後、起床直前で多いことがわかった。喘息発作では経験的に知られているように就寝直後と起床直前の時間帯に咳嗽が多いことが客観的に明らかになった。また、非喘息児の気道感染時の夜間の咳嗽の好発時間帯と明らかにちがうパターンを喘息児ではとることがわかった。
【検討3 】小児の遷延する咳嗽疾患における夜間の咳嗽頻度とパターンについての検討15,16)
我々は小児の遷延する咳嗽疾患の代表である百日咳と心因性咳嗽の患者を対象として、咳モニターを用いて咳嗽の発現の特殊性を検討した。
[対象と方法] 対象は百日咳の2カ月と5カ月の2名の小児と心因性咳嗽の8歳と12歳の2名の小児とである。百日咳は特徴的な咳嗽とワクチン歴、血清学的な検査結果から診断し、心因性咳嗽は特徴的な咳嗽と他の咳嗽性疾患の否定、児童精神外来の指導により診断した。
[結果] 百日咳と診断された2症例では、ほとんどの咳嗽が2 回以上の連続する咳嗽であり、そのため咳嗽後にwhoopingが起こると推察された。興味深い結果として症例１では、終夜の咳嗽回数は134回、症例２では177回であった。これは、これまでの我々の喘息発作の小児の終夜咳嗽回数の143回とほぼ同等であるが、急性気道感染症の18回よりはるかに多い。また咳嗽がバーストするレプリーゼを短時間の間に繰り返すこと、このレプリーゼには好発時刻はないことが観察された（図6）15)。咳嗽が一度生じると、咳嗽の平均回数が5回～10回のレプリーゼが一晩に症例1では25回、症例2では18回みられた。百日咳の痙咳期の咳嗽は特異的咳嗽であり診断は容易である。一方、心因性咳嗽では2症例共に咳嗽の好発する特定の時間は認められず、就寝中には極端に咳嗽回数が減っていることがわかった（図7）。心因性咳嗽は古典的には睡眠時の咳嗽の消失が特徴とされていたが、近年は睡眠時の咳嗽の消失で心因性咳嗽と診断はしないとされている17)。しかしながらこの2症例のように覚醒時の咳嗽は心因性咳嗽の典型的な犬吠様咳嗽であるが、睡眠時の咳嗽は喘息発作や気道感染時と同様の咳嗽音であり覚醒時と睡眠時の咳嗽音が異なることが示唆された。症例3では、覚醒時と睡眠時を含む終夜咳嗽回数は295回、症例4では88回であり就寝前にほとんどの咳嗽を認めており、症例3では就寝後に計6 回の咳嗽、症例4では就寝後は計12回の咳嗽であった。
4、考察
基礎的な検討として、咳嗽音の波形による検討の報告は数少ないが、咳嗽音の波形の分類はtwo phase cough soundとthree phase cough soundの2種類とされている18,19)。成人での検討では、咳嗽音の波形から病的な咳嗽であるか診断できる可能性を報告している20)。我々の検討でも3相性咳嗽音がアレルギー性疾患の患者において有意に多かったことは興味深い。しかしながら2相性咳嗽音と3相性咳嗽音の違いについては不明な点が多く明らかになっていない。
咳嗽モニターと主観的評価との相関をみると、日中の咳嗽については比較的良好であるものの、夜間の咳嗽
において両者は一致しない21)。この原因は夜間には保護者がごく軽度の咳嗽には気付いていないために過小評価となりやすいことが考えられる22)。成人での検討でPowerらは夜間の咳嗽を伴う慢性気管支炎、肺気腫患者10例で夜間に咳嗽モニタリングと脳波を同時に行い、咳嗽と睡眠深度について検討を行っているが23)、85%に咳嗽が覚醒時に生じており、睡眠深度が3〜4度では咳は全く認めなかったとしている。慢性咳嗽の主因である喘息の児では、夜間に悪化する再発性または持続性の乾性咳嗽を経験することがある24)。咳嗽は気道から異物を除去するための適切な生理学的メカニズムであると考えられるが過剰で不要な咳嗽が存在し、QOLの著しい低下をもたらすことは明らかである25)。我々の検討から発作時の喘息児の咳嗽の好発時刻のパターンが非喘息児のそれと異なることが確認され、喘息での咳受容体の活性化および刺激の病態生理はウイルス感染によって引き起こされる呼吸器疾患とは異なることが推測された。さらに、睡眠の直後または起床直前のように、時間依存性の各クラスターにおける咳の原因においても異なる可能性が考えられた。一方、我々のデータから午前2時から午前4時までの間に咳の発生が最も少ないことが判明したが、午前4時頃は喘鳴が発生するピーク時であるため、この結果はさらに検討すべきと思われる26,27)。
気道における平滑筋上の迷走神経活性および粘液腺による気道放電は、それぞれ時間依存性咳嗽クラスターに影響し得ることが示唆されている28)。分泌されたホルモンは、呼吸機能に時間依存的な影響を与えることも示されている29)。さらに室温や湿気などの環境要因が喘息の咳嗽パターンに影響を与える可能性がある30)。したがって咳嗽治療に有効な薬剤は、時間依存性咳嗽クラスターのそれぞれにおいて異なる可能性がある。いずれにしても小児における正確な咳嗽のモニタリングはこれらのメカニズムを検出することができ、有効な治療の提供を容易にすることができる可能性がある。
そこで持続的な咳嗽の危険因子を判定するために咳嗽の客観的測定を伴う介入試験を喘息患児に計画すべきであると考える。さらに、これまでの研究では喘息児において性別と年齢は夜間の咳嗽パターンにほとんど影響を与えなかった。以前の報告では、性別、年齢、喘息の関係が示されている31〜33)。青年期の女児は、気道炎症を誘発することが示唆されている性ホルモンの影響を受けている31)。ウイルス感染は、より幼い子供の喘息の発症および発作に強力な影響を及ぼす34)。また、男児ではウイルス感染がより頻繁に起こる35)。しかし、小児の気道過敏性は低年齢のほうがより低い36)。これらの要因は、時間依存性咳嗽クラスターのそれぞれに様々な影響を及ぼすはずであり、適切な治療のためにはそのような咳嗽クラスターのメカニズムに関するより多くのデータを蓄積する必要がある。
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